Einfluss der Antagonisierung von CCR2 auf den Verlauf des experimentellen Myokardinfarkts im Mausmodell

Monozyten und Makrophagen scheinen nach bisherigen Erkenntnissen eine Schlüsselstellung im Remodelingprozess nach Myokardinfarkt (MI) einzunehmen. Zu den mit der Makrophagenaktivität assoziierten Aspekten der Infarktheilung gehören die Unterstützung der Entzündungsreaktion und Phagozytose sowie zeitlich versetzt der Einfluss auf die Narbenbildung. Klassisch aktivierte Makrophagen sind an der inflammatorischen Phase beteiligt und charakterisiert durch die Expression von CCR2. Zeitlich versetzt finden sich im Rahmen der proliferativen bzw. Granulationsphase überwiegend alternativ aktivierte Makrophagen. Ziel dieser Arbeit war es die Differenzierung von Makrophagen-Subtypen als therapeutischen Ansatz im Tierexperiment zu prüfen. Unter Berücksichtigung der charakteristischen zeitabhängigen Migrationsmuster sollten die klassisch-aktivierten pro-inflammatorischen Monozyten mittels CCR2-Antagonismus zu verschiedenen Zeitpunkten an der Migration ins Infarktgebiet gehindert werden, um so viel Inflammation wie nötig aber so wenig wie möglich zu erreichen. Zunächst erfolgte die Prüfung von Effektivität und Sicherheit der verwendeten CCR2-Antagonisten Propagermanium (PPG) und INCB3344 in-vitro an humanen THP-1 Zellen. Hier zeigten beide Substanzen eine effektive Hemmung von MCP-1. Bei Exposition an neonatalen Rattenkardiomyozyten waren beide Substanzen bis zu einer Konzentration von 300nM sicher. Während bei INCB3344 eine Dosis von 30μM mit Zelluntergang assoziiert war, fand sich für PPG bei 30μM kein Einfluss auf die Zellzahl. Die Evaluation in-vivo erfolgte an Mäusen des Stammes C57bl6 (n=219). Die Ergebnisse zeigten insbesondere für PPG und mit Abstrichen auch für INCB3344 eine Verbesserung hinsichtlich Ejektionsfraktion, endsystolischem linksventrikulären Volumen, Herzwanddickenzunahme und Herzwandbewegung im Vergleich zur Kontrollgruppe. Darüber hinaus fand sich nach CCR2-Gabe sowohl in der Bildgebung nach 7 Tagen als auch histologisch nach 21 Tagen mittels Trichromfärbung eine reduzierte Narbengröße. Nach Antagonisierung von CCR2 unter Verwendung von PPG zeigte die FACS-Analyse zwei Tage nach MI eine reduzierte Anzahl von Monozyten im peripheren Blut, während andere Leukozyten unverändert blieben.