Entwicklung und Einsatz neuer Tools zur metabolischen Netzwerkanalyse des industriellen Aminosäure-Produzenten Corynebacterium glutamicum

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In dieser Habilitationsschrift werden zentrale Erkenntnisse der Forschung von Prof. Wittmann (1999-2005) zusammengefasst, die neue experimentelle und computergestützte Methoden zur metabolischen Netzwerkanalyse von Mikroorganismen vorstellen. Diese Methoden ermöglichen detaillierte Studien zur in vivo Aktivität intrazellulärer Reaktionen und Stoffwechselwege, die entscheidend zum Verständnis zellulärer Funktionen und Regulation beitragen und ein wichtiges Werkzeug für die rationale Stammoptimierung darstellen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Aminosäure-Produzent Corynebacterium glutamicum untersucht. Hierbei wurden metabolische Stoffflüsse in der Lysinproduktion in Batch-Kultur analysiert, verschiedene Mutanten aus der klassischen Stammoptimierung verglichen und der Einfluss der C-Quelle sowie die dynamischen Änderungen des Metabolismus in verschiedenen Phasen der Kultivierung betrachtet. Es wurde festgestellt, dass die in vivo Aktivität einzelner Substrataufnahmesysteme und der Eintrittspunkt der Substrate in den Metabolismus entscheidend für die Produktbildung sind. Dieser Aspekt, bislang wenig beachtet, ist besonders relevant für industrielle Prozesse mit Substratgemischen. Durch die gleichzeitige Analyse von Genexpression, intra- und extrazellulären Metaboliten sowie metabolischen Stoffflüssen wurde erstmals eine system-orientierte Analyse für C. glutamicum durchgeführt, die auf ein umfassendes Verständnis der zellulären