Entwicklung von Domino-Reaktionen zur Synthese von (+)-Camptothecin und (+)-Linoxepin

Die Europäische Kommission hat im November 2008 im Rahmen einer Untersuchung des Wettbewerbs im Arzneimittelsektor eine Liste der zehn umsatzstärksten verschreibungspflichtigen Arzneimittel in der Europäischen Union im Jahr 2007 veröffentlicht. Die sogenannten Blockbuster, die jährlich mehr als eine Milliarde Euro Umsatz erzielen, verdeutlichen nicht nur das wirtschaftliche Potential sondern auch die damit verbundene steigende Nachfrage nach Medikamenten mit optimalen Wirkprofilen. So ist es durch die Entwicklung neuer Wirkstoffe gelungen eine Vielzahl von Infektionskrankheiten einzudämmen und die Sterblichkeitsrate bei den Zivilisations- und Alterskrankheiten zu senken. Diese Tatsache wird durch Modellrechnungen des Statistischen Bundesamtes zur Lebenserwartung für die Geburtsjahrgänge von 1871 bis 2004 in Deutschland bekräftigt. Danach hat sich die durchschnittliche Lebenserwartung für Neugeborene in diesem Zeitraum mehr als verdoppelt. Die in Tabelle 1 dargestellten Arzneimitteln sind zum überwiegenden Teil rein synthetische Verbindungen. Nur Trastuzumab, Etanercept und Epoetin Alpha sind biologischen Ur-sprungs, d. h. es handelt sich um Proteine, die entweder aus Organsimen oder Zelllinien isoliert oder biotechnologisch produziert werden. Jedoch stellt die Natur selbst den größten Produzenten für Verbindungen mit struktureller Diversität und vielseitiger biologischer Aktivität dar. So dienten bei 48 % der zwischen 1981 und 2006 neu zugelassenen Arzneimitteln Naturstoffe als Leitstruktur, was eindrucksvoll die Nutzbarkeit der natürlichen Chemodiversität zeigt. Das Auffinden biologisch aktiver Verbindungen und die Entwicklung neuer Wirkstoffe ist unmittelbar mit deren effizienter Synthese verbunden. Ist eine Substanz mit der gewünschten pharmakologischen Aktivität gefunden, so besteht häufig das Problem, dass sie in nur unzureichenden Mengen aus natürlichen Quellen isoliert werden kann. Weiterhin zeigen unmodifizierte Naturstoffe neben der gewünschten Wirkung auch unerwünschte Nebenwirkungen, die durch gezieltes Design des Wirkstoffs vermindert werden können. Grundlegend hierfür sind effiziente Synthesemethoden, die den Aufbau komplexer Strukturen ausgehend von einfachen Substraten unter Berücksichtigung von ökologischen und ökonomischen Gesichtspunkten erlauben. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Entwicklung von Domino-Reaktionen zur Synthese der Naturstoffe (+)-Camptothecin und (+)-Linoxepin. Während für (+)-Campto-thecin bereits eine Vielzahl von Totalsynthesen beschrieben sind und zwei Derivate klinisch bei Krebserkrankungen eingesetzt werden, ist für (+)-Linoxepin weder die biologische Aktivität bekannt noch existiert eine Totalsynthese.