Untersuchungen zu den Genen GRK2 und GRK5 in Zusammenhang mit der Expression kardialer mikroRNAs und deren Bedeutung bei Herzinsuffizienz

Die chronische Herzinsuffizienz stellt eine der häufigsten Erkrankungen in den Industrieländern dar. Als Ursache kann in einem Großteil der Fälle die koronare Herzerkrankung (KHK) angesehen werden. Bei der Pathogenese der Herzinsuffizienz spielen spezifische Adaptationsmechanismen wie z. B. die Desensibilisierung von beta-Rezeptoren des Herzens eine entscheidende Rolle. Sie gehören zu den g-Protein gekoppelten Rezeptoren (gPCRs) und werden von g-Protein gekoppelten Rezeptorkinasen (gRKs) reguliert. Weiterhin stellen sie primäre Zielmoleküle therapeutischer Substanzen dar. Darüber hinaus wird seit einigen Jahren der Einfluss spezifischer miRnAs auf pathologische Veränderungen am Herzen diskutiert. Hervorzuheben sind hier die muskelspezifischen miRnAs miR-1, miR-133 und miR-208. Bislang ist jedoch nichts über deren Bedeutung bei ischämisch bedingter Herzinsuffizienz in Folge einer KHK bekannt. Aufgrund der Bedeutung der kardialen Expression der gRKs und miRnAs leiten sich folgende Hypothesen ab, die in dieser Arbeit geprüft wurden: 1) in GRK2- und GRK5-Promotoren existieren regulatorische SnPs, welche die Expression der gRK-Enzyme beeinflussen. 2) Die Promotoren des GRK2- und GRK5-gens sind konstitutiv aktiv und können durch spezifische Stimulation weiter induziert werden. 3) Die gRK5-Expression kann durch Regulation der gRK5-mRnA post-transkriptionell beeinflusst werden. Dies erfolgt durch miRnAs, die die mRnA-Konzentration beeinflussen. 4) Es besteht eine Korrelation kardial exprimierter miRnAs zur gRK2- und gRK5-Expression sowie weiteren kardial-exprimierten Genen, die potentielle Zielgene darstellen können. 5) Die Expression kardial-exprimierter miRnAs ist assoziiert mit klinischen Parametern der Herzinsuffizienz.