Bedeutung des NLRP3-Inflammasoms bei der Pneumokokkenmeningitis

Trotz effizienter antibiotischer Therapie, adjuvanter Dexamethasonbehandlung und intensivmedizinischer Betreuung ist die Pneumokokkenmeningitis weiterhin eine Erkrankung mit einer hohen Sterblichkeitsrate und häufigen neurologischen Folgeschäden. Die schlechte klinische Prognose ist im Wesentlichen auf Schädigungen des Gehirns zurückzuführen, die vorwiegend durch eine massive Entzündungsreaktion verursacht werden. Daher ist ein besseres Verständnis der Pathophysiologie der Entzündungsreaktion bei der Pneumokokkenmeningitis ausschlaggebend dafür, neue Ansatzpunkte für die Entwicklung zusätzlicher Therapiemaßnahmen zu entdecken. Der thematische Schwerpunkt dieser Dissertationsarbeit lag in der Charakterisierung der Bedeutung des NLRP3-Inflammasoms in der Immunopathogenese der Pneumokokkenmeningitis. Dieses Thema leitete sich von früheren Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe ab, die eine herausragende Rolle der Cysteinprotease Caspase-1 in der Pathophysiologie der Pneumokokkenmeningitis demonstriert hatten, ohne aber die Mechanismen der Aktivierung dieses Enzyms zu adressieren. Zu Beginn des Vorhabens war bekannt, dass die Aktivität der Caspase-1 innerhalb von Inflammasomen reguliert wird. Inflammasome stellen Multiproteinkomplexe dar, die als Plattform für die Aktivierung der proinflammatorischen Caspase-1 fungieren, indem sie die Protease binden und anschließend spalten. Deren aktive Form spaltet wiederum die Vorläuferzytokine pro-IL-1β und pro-IL18 im Zytosol und generiert so reife und funktionsfähige Interleukine. Diese werden aus der Zelle freigesetzt, um nachgeschaltete inflammatorische Effekte zu vermitteln. Zusammenfassend zeigte unsere Studie, dass [i] das NLRP3-Inflammasom eine zentrale Position in der Immunpathogenese der Pneumokokkenmeningitis einnimmt, [ii] die proinflammatorischen Zytokine IL-1β und IL-18 die NLRP3-Inflammasom- abhängigen Effekte vermitteln, und [iii] die lysosomale Protease Cathepsin B sowie das Pneumokokkentoxin PLY eine wichtige Funktion bei der Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms spielen. Gezielte therapeutische Eingriffe in diese Signalkaskade könnten ein vielversprechendes Ziel für eine adjuvante Therapie dieser Erkrankung darstellen, da die Blockade bzw. genetische Inaktivierung dieser Signalkaskade mit einer Reduktion der klinisch wichtigen intrakraniellen Komplikationen und einer Verbesserung des klinischen Verlaufs im Mausmodell einherging.