Der cAMP-Metabolismus von konventionellen und regulatorischen T-Zellen aus pankreaskarzinomtragenden Mäusen

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Aufgrund der extrem hohen Chemo- und Radioresistenz des Pankreaskarzinoms könnte eine effektive Therapie nicht in herkömmlichen Methoden gefunden werden. Die Immuntherapie unterstützt den Körper, Krebszellen mit seinen eigenen Abwehrmechanismen zu bekämpfen. Bisherige Immuntherapien waren bei Pankreaskarzinom-Patienten wenig erfolgreich, da regulatorische T-Zellen (Treg) das Immunsystem daran hindern, Krebszellen anzugreifen. Treg stellen ein großes Hindernis dar, indem sie konventionelle T-Zellen (Tcon) daran hindern, Krebszellen zu eliminieren. Ein zentraler Suppressionsmechanismus von Treg ist die Inhibition der IL-2-Synthese in Tcon durch den second messenger cAMP. In Pankreaskarzinomgeweben fanden wir hohe Mengen an Treg mit einem stark suppressiven Phänotyp. Frisch isolierte Treg wiesen signifikant höhere cAMP-Konzentrationen auf und zeigten einen starken suppressiven Effekt auf Tcon. Wir identifizierten AC7 als Schlüsselenzym für die cAMP-Synthese und PDE11 als entscheidenden Faktor für dessen Hydrolyse. Treg aus tumortragenden Mäusen hatten höhere cAMP-Spiegel und eine höhere AC7-Aktivität. Der Versuch, die cAMP-Synthese mit dem AC-Inhibitor ddAdo zu hemmen, war nicht erfolgreich. Dipyridamol beeinflusste die cAMP-Konzentrationen in Tcon unterschiedlich, hatte jedoch keinen inhibitorischen Effekt auf die PDE11-Expression. Tcon mussten aktiviert werden, um cAMP zu bilden, was die AC7-Expression negativ beeinflusste. Wei