Evaluation epigenetisch-basierter Therapiestrategien für diffuse intrinsische pontine Gliome

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Diffuse intrinsische pontine Gliome (DIPG) machen 10% aller Hirntumoren im Kindesalter aus, und trotz intensiver Forschung bleibt die Strahlentherapie die einzige Behandlungsoption. Frühere Studien haben gezeigt, dass PI3K-Inhibitoren und gehirngängige Mikrotubuli-Inhibitoren die Zellviabilität von Tumorzellen in vitro durch gezielte Apoptose reduzieren. In dieser Arbeit wurden 202 klinisch etablierte Wirkstoffe durch Hochdurchsatz-Medikamententestung auf ihre Wirksamkeit getestet. Ein Primärscreen von 6 DIPG-Zelllinien identifizierte die Wirkstoffe Fosbretabulin und BAY 80-6946 mit den niedrigsten IC50-Konzentrationen, die weiter verifiziert wurden. Im Vergleich zu anderen Tumorentitäten zeigten DIPG die niedrigsten IC50-Werte für diese Substanzen. Die Behandlung mit Fosbretabulin führte zu einem G2M-Zellzyklusarrest und eingehender Apoptose, während BAY-806946 einen G0/G1-Zellzyklusarrest auslöste. In Synergismus-Experimenten wurde kein synergistischer Effekt zwischen den Wirkstoffen festgestellt, jedoch ein antagonistischer Effekt zwischen Fosbretabulin und anderen getesteten Substanzen. Die Untersuchung der Proteinexpression ergab, dass Fosbretabulin die PARP-Expression induzierte, während keine signifikanten Veränderungen bei BCL-2 und BCL-XL beobachtet wurden. Zudem zeigte die Analyse des PI3K/Akt-Signalweges eine Veränderung in der Phosphorylierung von Akt nach Behandlung mit BAY 80-6946. Insgesamt zeigen die Ergebnisse