Identifikation von ursächlichen Mutationen im Col4A5/A6 Locus in Familien mit mildem Alport Syndrom

More about the book

Das Alport Syndrom ist eine häufige erbliche Nierenerkrankung, die mit X-chromosomaler Vererbung und okulären Beeinträchtigungen einhergeht. Es beruht auf einer fehlerhaften Synthese des Typ IV Kollagens, das aus sechs α-Ketten besteht, wobei die Gene COL4A5 und COL4A6 auf dem X-Chromosom die α5- bzw. α6-Kette kodieren. In dieser Arbeit wurden fünf Familien mit klinischer Diagnose des Alport Syndroms auf krankheitsauslösende Mutationen untersucht, wobei die okulären Symptome im Vordergrund standen. Frühere Untersuchungen zeigten, dass die Genprodukte von COL4A5 und COL4A6 nicht nachweisbar waren, was die Hypothese aufstellte, dass eine Mutation im gemeinsamen Promotorbereich der beiden Gene ursächlich sein könnte. Der Promotorbereich wurde mittels PCR und direkter Sequenzierung untersucht, gefolgt von einer Erweiterung in beide Richtungen. Aufgrund der Gene und des Fehlens von Mutations-Hotspots wurde eine Whole Genome Sequenzierung durchgeführt, die elf seltene, intronische Punktmutationen bei einem Indexpatienten identifizierte. Diese Mutationen wurden in allen erkrankten Patienten nachgewiesen, während eine Konduktorin unter den gesunden Familienmitgliedern identifiziert wurde. Die Verwandtschaft der fünf Familien wurde bestätigt, und pathogene Sequenzvarianten in COL4A1-4 sowie exonische Sequenzvarianten oder CNVs in COL4A5 wurden ausgeschlossen. Aktuell bleibt unklar, ob die gemeinsamen intronischen Varianten oder eine ei